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2025年10月8日

構造-を基盤とした、月1回のマラリア化学予防のための高活性なジヒドロオロテート脱水素酵素阻害剤の発見

本シリーズのウェビナーを再び皆様にお届けできることを大変嬉しく思います 「デジタル時代における創薬の物語」 ――本シリーズでは、ベテランの創薬研究者が、アイデアから開発候補に至るまでの独自の創薬ストーリーを語ります。プログラムを推進するために活用されたチームやツールについてお聞きいただけるほか、質疑応答の時間も設けております。

マラリアは依然として世界的な深刻な健康問題であるが、薬剤耐性の問題により、治療や対策プログラムが脅かされている。ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ(DHODH)は、DSM265(Phase 2)を用いたヒトを対象とした研究を通じて、マラリアの治療および予防における標的分子(ターゲット )として臨床的に実証されたが、現在、このターゲット を標的とする薬剤は臨床で使用されていない。

このウェビナーでは、Schrödinger の医薬品化学者でありプロジェクトリーダーのZhe Nie氏と、ダラスにあるUTサウスウェスタン医科大学のMargaret Phillips教授が、それぞれのチームがどのように協力して新規DHODH阻害剤の発見に取り組んだかについて対談形式で語ります。 両氏は、自由エネルギー摂動法(FEP+ )を含む構造 ベースの計算ツールを活用し、ピロール系化合物からのスケルトンホップを通じて、リガンド で極めて効率的かつ強力で選択性の高いピラゾール系マラリア原虫DHODH阻害剤をどのように発見したかについて解説します。最適化されたピラゾール系化合物は、マラリア原虫(Plasmodium falciparum)細胞に対する活性 がnMからpMの範囲で低く、ヒト化SCIDマウスにおけるマラリア感染モデルで経口活性が確認されました。 リード化合物である化合物 (DSM1465)は、DSM265と比較してより高い効力を示し、ADME/PK特性も改善されている。この化合物 は、マラリア撲滅の取り組みを支援するため、アフリカにおける月1回の化学予防に活用できる可能性を秘めた化合物を特定するという、Medicines for Malaria Ventureの目標を満たしている。

ウェビナーの見どころ

  • 構造 を基盤とした創薬プログラムにおいて、インシリコ手法と従来の医薬品化学的手法がどのように組み合わされて応用されているかをご紹介します。
  • チームがDMPK上の課題をどのように克服し、低用量でもヒトにおける半減期が長いと予測される前臨床候補化合物「DSM1465」を発見したかをご覧ください。
  • 自由エネルギー摂動法(FEP+ )を用いて、化合物の優先順位付けを行い、プログラムを効率的に推進した方法についてご紹介します。
  • 講演者からさらなる洞察を引き出し、自分の仕事に活かすために質問を投げかけましょう

出版物

登壇者

Zhe Nie

治療薬開発部門 医薬品化学担当エグゼクティブ・ディレクターグループ,Schrödinger

Nie Zhe博士は、Schrödinger 傘下のグループ において、医薬化学・治療薬部門のエグゼクティブ・ディレクターを務めています。同氏は、同社が単独で推進する、あるいは提携先と共同で進める複数の創薬プログラムを率いてきました。直近では、SchrödingerのMALT1創薬プロジェクトチームを率い、Schrödingerの計算プラットフォームを活用することで、低分子医薬品SGR-1505(Schrödinger初の自社開発臨床資産であり、現在第I相臨床試験中)の開発に成功しました( のウェブサイト: )。 プロジェクト開始から臨床候補化合物の選定まで、2年未満で達成した。また、サウスウェスタン・メディカル・センターのフィリップス博士やその他の学術機関の研究者らと共同で、ニー博士は、月1回の投与で済む化学予防的な抗マラリア治療薬として有望な、高活性のDHODH阻害剤の発見においても重要な役割を果たした。彼女は、先進的な計算ツールを活用して低分子医薬品候補の設計を支援する豊富な経験を持つ。 以前は武田薬品工業、セルジーン、およびクアンティセル・ファーマシューティカルズ(セルジーンに買収)に勤務し、TAK-960、TAK-659、CC-90011を含む複数の低分子医薬品の臨床開発を主導し、その進展に貢献しました。

マーガレット・A・フィリップス

テキサス大学サウスウェスタン医科大学(ダラス)生化学学科 教授兼学科長

メグ・フィリップスは、原生動物寄生虫の代謝経路を創薬に活用する研究で知られる寄生虫学者である。マラリア原虫におけるピリミジン生合成経路に関する彼女の研究は、ジヒドロオロテート脱水素酵素の阻害剤の同定につながり、その阻害剤はマラリア治療薬として臨床開発段階まで進んだ。この功績により、彼女は2010年に「マラリア治療薬開発ベンチャー(MMV)」から「年間最優秀プロジェクト賞」を受賞した。 彼女は、このターゲット に対するさらなる阻害剤を同定し、これらは化学予防薬として発展する可能性があるほか、プロテアソームを含むマラリア原虫の他の主要な酵素のターゲット に向けた取り組みも推進してきた。 また、睡眠病の病原体であるブルーストリパノソーマ(Trypanosoma brucei)のポリアミン代謝経路に焦点を当て、数々の発見を果たした。同経路に含まれる2つの酵素、S-アデノシルメチオニン脱炭酸酵素とデオキシヒプシン合成酵素について、新たな調節メカニズムを解明し、両酵素とも活性を発揮するには不活性なパラログとのオリゴマー化が必要であることを突き止めた。 フィリップスは1981年にカリフォルニア大学デービス校で生化学の理学士号を取得し、1988年にはカリフォルニア大学サンフランシスコ校で薬学化学の博士号を取得した。同校では生化学科でポスドク研究員も務めた。 1992年にテキサス大学サウスウェスタン校(UT Southwestern)薬理学部の助教授として着任し、1997年に終身在職権を持つ准教授に、2002年に正教授に昇進した。2016年には同大学生化学部の学部長に就任し、サム・G・ウィンステッドおよびF・アンドリュー・ベル記念生化学特別教授職を務めている。 2021年に米国科学アカデミーの会員に選出され、2022年には米国生化学・分子生物学会(ASBMB)のフェローおよび米国微生物学会のフェローに選出された。2024年にはASBMBハーバート・テイバー研究賞を、2026年にはASBMBアリス・アンド・CC・ワン分子寄生虫学賞を受賞した。