変異体選択的EGFR阻害剤の発見に向けた、化合物空間 を用いた高度な探索

非小細胞肺がん（NSCLC）における標的療法にとって、獲得耐性は依然として中心的な課題である。第1世代、第2世代、第3世代の表皮成長因子受容体 （EGFR）チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）は、古典的なEGFR変異（L858R、エクソン19欠失）の治療に革命をもたらしたが、腫瘍はキナーゼドメインにさらなる変異を獲得することで、しばしば治療を回避してしまう。 特に、T790MとC797Sの耐性変異が併存する場合はその影響が極めて深刻であり、承認されているすべてのEGFR TKIに対して耐性を示すEGFR変異体が生成される。

Schrödingerの創薬部門グループ による最近の研究では、構造 を基盤とした物理学に基づく設計戦略が、この課題をどのように克服できるかが示されました。この戦略により、構造的に新規で、強力かつ変異体選択性を持つ阻害剤が得られ、野生型EGFRには影響を与えず、生体内でも有効性を示しており、腫瘍学分野で最も対処が困難な耐性変異の一部に対して、この計算ワークフローの有効性が実証されました。

本ウェビナーでは、Schrödingerの医薬化学者および計算化学者が、業界をリードする自由エネルギー摂動技術（FEP+ ）とデ・ノボ設計ワークフローを組み合わせることで、EGFRトリプル変異体の課題にどのように取り組んだかをご紹介します。これにより、新規の化合物空間 および同定 可逆的阻害剤の骨格を効果的に探索しました。また、この多角的な戦略を用いて、構造-活性の関係を迅速に解明し、変異体に対する活性 、高い選択性、およびin vivoでの有効性を備えた化合物を導出したプロセスについても解説します。