「イーロムの法則」の逆転：コンピュータは創薬の生産性に劇的な影響を与えることができるのか？

概要

Schrödinger, Incは、「コンピュータを活用すれば、より優れた（有効性が高く、毒性の低い）医薬品の発見を劇的に加速できる」という理念のもと設立された企業であり、科学アルゴリズムにおける画期的な進歩とムーアの法則の活用を通じて、このビジョンを実現しました。この技術は現在、転換点を迎えており、生体分子シミュレーションの精度は、前臨床段階の創薬プロジェクトを真に推進するのに十分な水準に安定して達しています。これは、コンピュータが映画製作から航空機製造に至るまで、ほぼすべての産業を変革してきたのと同様に、創薬業界にも変革をもたらすことが期待されています。ナノスケールシミュレーションにおけるこの戦略的な転換点は、投資家にとって、急速なイノベーションと並外れた価値創造の波に乗る絶好の機会となっています。

FDA で承認された医薬品の開発コストの増加――「イーロムの法則」：その原因と考えられる対策

過去30年間、新薬開発の効率を劇的に高める手段として、コンピュータ技術が度々注目されてきました。50年以上にわたり、ムーアの法則に従って、コンピュータのコストはおよそ18～24ヶ月ごとに2分の1の割合で低下してきました。対照的に、そしてやや憂慮すべきことに、米国食品医薬品局（FDA ）の承認を受けた新薬を開発するための平均コストは、過去15年間にわたって着実に上昇し、現在では約10億ドルに達している。「イーロームの法則」（ムーアの法則を逆から読んだもの）と名付けられたこの現象は、大手製薬会社やバイオテクノロジー企業の存続を脅かすだけでなく、20世紀に医療分野でもたらされた飛躍的な進歩を、手頃なコストで継続していくという社会全体の能力をも脅かしている。コストの大幅な上昇により、人命を救う新薬が開発されるペースは制限されてしまっている。

ファイザー、アストラゼネカ、イーライリリー、グラクソ・スミスクラインの4大企業における過去10年間の小分子創薬プロジェクトに関する最近の分析によると、失敗の主な原因として、創薬候補物質の吸収、分布、代謝、排泄、および／または毒性（総称してADMET特性と呼ばれる）といった特性の不備が明らかになった。前臨床段階（ヒト臨床試験前）においてさえ、「開発候補」と位置づけられた400化合物のうち、ヒト臨床試験に進む前に必要な動物毒性試験を無事に通過したのはわずか14％にとどまった。Phase 1 臨床試験において、ADMETの問題は、Phase 2 への移行に失敗した事例の50％以上を占めていた。こうした淘汰率には多くの具体的な原因が考えられるが、一つ明らかなことがある。化学合成において大きな進歩が見られたにもかかわらず、創薬候補化合物の合成には依然として多額の費用（平均5,000ドル）がかかるため、プロジェクトの過程で合成される化合物は通常、数千種類にとどまる。また、多くの重要な創薬ターゲットについて原子レベルの構造情報が得られているにもかかわらず、まさに最適な分子を設計することは依然として極めて困難であるため、数千種類の化合物だけでは成功を収めるには不十分かもしれない。

業界では、低分子創薬プロジェクトの成功確率を大幅に高めるためには、技術的なブレークスルーが必要であるということが、かねてより認識されてきた。過去30年間にわたり、こうした画期的な技術が数多く提唱されてきた。構造に基づく創薬、ハイスループットスクリーニング、コンビナトリアルケミストリー、システム生物学、ゲノミクスなどが、その代表的な例である。これらの技術は現在、製薬業界やバイオテクノロジー業界で活用されているが、新薬に対する安全性と有効性の要件がますます高まる中で、その両立に苦慮する現状において、万能薬となるものはまだ現れていない。

前述のように、コンピュータ技術は、新薬開発の効率を飛躍的に高める手段として進歩を遂げてきました。実際、創薬チームでは、化学・生物学的情報の保存や検索、プロジェクトの進捗状況の監視、さらには創薬候補物質やそれらが結合するタンパク質の構造のグラフィカルな可視化ターゲットを行うために、コンピュータが日常的に活用されています。しかし、これらの用途では、ムーアの法則に表されるような計算能力の飛躍的な向上を十分に活用できていません。問題は、大規模な計算能力を安価かつ効果的に活用して、より優れた創薬候補を選定できる計算機的なアプローチが存在するかどうかである。以下で明らかになるように、その答えは断固として「はい」である。

コンピューターを活用して、理想的な「10億ドルの分子」を探し出す

ここでは、現在FDA の承認薬の約75％を占める低分子医薬品（通常、原子数が100個未満の分子）に焦点を当てますが、バイオ医薬品（抗体治療薬など）についても同様の疑問が提起されます。低分子医薬品の創薬とは、人類が知る限り最も価値のある物質、すなわち、重篤な疾患を緩和または治癒できる物質を探すことである。製薬時代の黎明期、化学合成によって製造された最初の有効な医薬品の1つを発見したポール・エールリッヒは、その医療的機能に完璧に適合した分子、すなわち「特効薬」の存在を構想した。この概念は、現在もなお、年間500億ドルに上る製薬研究費の多くを牽引し続けている。

そのような分子は、どのように特定されるのでしょうか？一般的な低分子創薬プロジェクトでは、まず生物学的研究を通じて「ターゲット（標的）」が特定されます。これは、薬物分子によって阻害（あるいは場合によっては活性化）させたい、体内や病原体内のタンパク質のことです。例えば、エイズ感染を「死の宣告」から慢性疾患へと変えた現在の標準治療薬は、3つの異なる分子からなる「カクテル」で構成されており、それぞれの分子が、エイズウイルスが自己増殖するために必要なタンパク質を阻害または抑制しています。エイズの標的は約30年前に特定され、その後、現在の標準治療で使用されている薬剤の設計、開発、試験に10～15年を要しました。

ターゲットが特定されたら、プロジェクトの次のステップは、優れた医薬品に求められるすべての特性を備えていることが期待される分子を設計し、合成することです。このような分子は「創薬候補」と呼ばれます。創薬が極めて困難である理由は、臨床試験（ほとんどの場合、まず健康なボランティアを対象に試験が行われ、その後患者を対象に行われる）の開始が許可されるだけでも、その候補が多くの試験に合格しなければならない上、さらに臨床現場で成功を収めなければならないからです。まず第一に、その分子は標的タンパク質（ターゲット）を、望ましい生物学的効果をもたらすのに十分な強度で阻害（または活性化）しなければならない。しかし、他のタンパク質の機能をこれほど強く阻害してはならない。なぜなら、それが望ましくない副作用の主な原因の一つとなるからだ。経口薬（口から摂取する薬）は、消化されることなく、胃から阻害が必要な体内の臓器へと拡散しなければならない。細胞に到達すると、薬剤は（脂質で構成される）細胞膜を通過しなければなりませんが、これはしばしば困難な課題です。最後に、薬剤は適切な時間スケールで代謝され、排泄されなければなりません。つまり、速すぎてもいけません（生物学的効果が失われてしまうため）、かといって遅すぎてもいけません（その効果が、望ましい治療期間をはるかに超えて残ってしまう可能性があるため）。

現在の多くの医薬品は、さまざまな種類の副作用を引き起こすため、理想とは程遠いものです。その中には非常に不快なものや、場合によっては致命的なものもあります。創薬においてコンピュータモデルがもたらす潜在的な大きな影響は、今や容易に推測できます。もし、候補となる薬物の分子の重要な特性を、実験的な合成や試験に必要な5000ドルよりもはるかに低い「化合物」あたりのコストで計算できるとしたらどうでしょうか？合成可能な医薬品候補は1060種類あると推定されています。（この数字がいかに膨大かを理解するために例を挙げると、宇宙には10²¹個の星があり、地球の海洋には10⁴⁶個の水分子が存在する。）その膨大な分子リストのどこかに、純粋に実験的な手法で創出されたものよりも優れた特性（おそらくははるかに優れた特性）を持つ分子が、ほぼ間違いなく一つは存在するはずだ。課題は、コンピュータと正確な科学的アルゴリズムを用いて、創薬候補が備えていなければならない重要な特性を予測することにある。

創薬に計算手法を適用する場合、最初の目標は、活性、すなわち、候補となる薬剤が特定のタンパク質ターゲットにどれほど強く結合するかを予測することである。体内の他のタンパク質の機能に影響を与えない程度の十分に低い投与量で、ターゲットを阻害（または活性化）するためには、非常に強い結合が必要となる。興味深い可能性として、薬物分子とタンパク質ターゲットとの相互作用を原子レベルの詳細さで物理モデル化し、物理法則を用いて結合強度を計算することが挙げられる。ナノスケールでの物理ベースのシミュレーション――すなわち、物理系の原子レベルの詳細を取り入れたシミュレーション――は、30年以上にわたり医薬品研究で利用されてきましたが、定量的な予測を行う手法としては、長年にわたりその成果は期待外れでした。ごく最近まで、計算にはこうした差異を解明し、ひいては優れた分子を設計するために必要な精度と堅牢性が欠けていたのです。

10年前、Schrödinger 社は、学術研究機関における長年の研究成果を基盤として、創薬における結合シミュレーションの問題に対し、正確かつ信頼性の高い物理ベースのソリューションの開発に着手しました。ここ数年で、この技術は転換点を迎えました。現在では、その精度が常に十分に高いため、実際の創薬プロジェクトの指針として効果的に活用できるようになっています。現在では、「計算アッセイ」を用いて、創薬候補化合物の結合親和性を、1分子あたりわずか5ドルで予測することが可能になりました。これに対し、化合物を実験的に作成・試験するには5,000ドルが必要でした。さらに、ムーアの法則に従い、このコストは今後さらに低下していくことが予想されます。

物理ベースのシミュレーション手法は、すでに重要な工学分野で広く活用されています。計画中の構造物（構造）にかかる応力やひずみを適切に計算せずに、橋やトンネルを建設しようとする人はいないでしょう。ボーイング787ドリームライナーなどの航空機の設計においては、気流のコンピュータシミュレーションが風洞実験に取って代わっています。マイクロプロセッサ内の電子の流れは、結晶性半導体に関するSchrödinger 方程式の近似解を提供する高度なシミュレーションパッケージによってモデル化されています。

薬物分子がタンパク質に結合する過程をシミュレーションするという課題ターゲットは、上記の問題のどれよりもはるかに困難です。前述の3つの問題のうち、ナノスケールのモデリングを伴うのはマイクロプロセッサのシミュレーションのみですが、この問題は、シリコン結晶格子の規則性構造および剛性によって単純化されています。薬物結合のシミュレーションでは、数十万もの原子が複雑で不規則な動きを見せながら、関連する物理法則（例えば、Schrödinger 方程式）によって規定される微視的な相互作用を忠実に再現しなければならない。

物理ベースのシミュレーションは、ムーアの法則が支配する「ビット」の世界と、インターネットやiPhoneをもたらしたような指数関数的な進歩に、概して頑なに抵抗し続けてきた「原子」や「分子」の世界とをつなぐ架け橋である。これは、デジタル技術を活用した創薬、ひいてはあらゆる種類の新しい材料やプロセスの開発に向けた鍵となるものである。

Schrödinger, Inc.

Schrödinger, Inc.が1990年に設立された際、当初の目標は控えめなものでした。それは、コロンビア大学のリッチ・フライズナー教授の研究室で開発された新しい量子化学プログラムを商品化することでした。主に米国国立衛生研究所（NIH）の中小企業革新研究助成金によって資金提供を受けたこの取り組みは成功を収め、1998年までに、同社は製薬会社やバイオテクノロジー企業向けに、当時の最先端技術よりも3～5倍高速な量子化学ツールを販売し、年間売上高約100万ドルを達成した。

1998年、コロンビア大学の別の研究グループグループから、古典力学（量子力学対比）技術（しばしば「分子力学」と呼ばれる）が導入され、D. E. Shawグループを設立し、現在はD. E. Shaw Researchのチーフサイエンティストを務めるコンピュータ科学者のデビッド・ショー氏が、同社に多額の投資を行いました。同社は、創薬のための次世代ツールの開発に注力し、定量的な精度を実現できる統合ソリューションを構築することを決定しました。当時から、原子間エネルギーポテンシャルをより適切に記述する機能、より高速で堅牢なシミュレーションアルゴリズム、そしてはるかに高い計算能力が必要とされることを踏まえると、後者の課題は忍耐強い資本を要する長期プロジェクトであることは明らかでした。幸いなことに、Schrödinger には、デジタルシミュレーションが他の多くの産業と同様に、最終的には創薬分野にも革命をもたらす可能性を信じてくれる戦略的投資家がいました。それから数年後の2010年、ビル・ゲイツ氏がSchrödinger の主要投資家となりました。彼もまた、科学技術がもたらす変革の可能性に対する同様の長期的なビジョンと確固たる信念を共有していました。Schrödinger は、ショー氏とゲイツ氏から寄せられた確固たる信頼と資金的支援がなければ、ここで述べた道のりを成功裏に歩み始め、完遂することはできなかったでしょう。

2008年までに、Schrödinger は分子モデリング分野における主要企業へと成長し、創薬プロジェクトに携わる製薬企業のモデリング部門で広く採用される、業界最高水準のソフトウェアソリューションを数多く提供していました。しかし、さらなる発展を図るためには、Schrödinger 自らが創薬プロジェクトに取り組む必要があることが明らかになりました。

計算科学を活用した創薬プロセスの最適化

2010年、Schrödinger と、ライフサイエンス分野をリードするベンチャーキャピタル企業であるAtlas Venturesは、計算科学を駆動力とする創薬の限界を押し広げるべく、合弁会社を設立しました。こうして設立されたNimbus Therapeutics社は、最先端の計算技術がどのような成果をもたらし得るかを示す最初の事例を提示しました。1年以上稼働しているNimbusの3つのプロジェクトのうち、1つはジェネンテック社と提携し、2つ目はギリアド・サイエンシズ社に12億ドルで売却され、最近Phase 第2相臨床試験に入った化合物を生み出しました。3つ目は、化合物設計における一見解決困難な課題に効果的に対処し、臨床段階へと進んでいます。

2010年にNimbusが立ち上げられた当時、大手製薬企業における創薬プロジェクト1件あたりの平均的な計算化学の投入リソースは、0.25 FTE程度でした。この控えめなリソース量は、プロジェクトチームにおいて計算が果たしていた役割が補助的なものであったことを反映しています。一方、Nimbusで実施されるプロジェクトでは、はるかに高いレベルの計算リソースが投入されているだけでなく、主要ツールのソフトウェアライセンスも大幅に多く利用可能であり、処理能力も格段に向上しています。同様に重要な点として、創薬プロジェクトにおける運用プロトコルが最適化され、急速に進化するモデリング手法の能力を最大限に活用できるようになっています。プロジェクトでの経験がソフトウェアの改善につながり、それがさらにプロトコルの最適化を促すという、反復的なフィードバックループが確立されました。

プロジェクトの推進における計算技術の活用は、以下の4つの用途に分類できます：

(1) ターゲット分析：Schrödinger は、タンパク質の創薬適性を評価するための専門的なプロトコルを開発しましたターゲット。これらは、成功確率を高める上で不可欠な役割を果たしてきました。

(2)バーチャルスクリーニング：Schrödingerのバーチャルスクリーニングツールは、業界最高水準であると広く認められています。バーチャルスクリーニングでは、高速な近似手法を用いて、購入可能な化合物の膨大なコレクション（現在約1,000万種）をスクリーニングし、同定初期ヒット化合物を特定します。その後、これらの化合物は、後続の段階において薬剤分子へと最適化されます。

(3)候補化合物の設計：初期のヒット化合物が得られたら、タンパク質に対する結合親和性を大幅に高めるなど、医薬品に求められるすべての特性を満たすよう、化学修飾を行う必要がありますターゲット。 Nimbusのプロジェクトにおいて、このプロセスでは、さまざまな計算ツールを用いて数十万もの「設計案」を調査することになり、Nimbusの合成化学者や生物学者、そしてSchrödinger の計算モデラーとの緊密な連携が求められます。こうした協働は、Schrödinger が開発した新しいエンタープライズ向けソフトウェアアプリケーションによって促進されており、これにより、設計案の交換、注釈の付与、保存、およびチーム全体による閲覧が可能になっています。設計プロセスにおいて計算フィルターを通過した候補のみが、次の段階に進むことができます。

(4) 計算アッセイ：薬剤候補とタンパク質ターゲットとの結合親和性といった重要な量の計算精度が、実験的測定における推定誤差と同等のレベルに達すると、その計算は単なるツール（誤差の絶対値が大きく、予測も困難な状態）から、「アッセイ」――統計的な観点から信頼でき、当該特性を確実に評価できるフィルター――へと移行する。Schrödinger は、ここ数年でますます多くの計算プロトコルをアッセイの地位へと押し上げてきました。高精度な計算アッセイの登場は、計算主導型の創薬プロジェクトにおける価値創出を劇的に高める重要な触媒となる、画期的な進展です。

過去6年間にわたり、NimbusとSchrödinger は、これらの要素を統合し、プロジェクトを推進する能力において進化し続けている、極めて効果的なプラットフォームを構築してきました。

Nimbus社とSchrödinger 社の提携による初の10億ドル規模の分子

アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）は、脂質代謝に関与する重要な酵素です。動物モデルにおいて、ACCを阻害すると、細胞は脂肪を代謝せざるを得なくなり、その結果、体重減少や肝臓の脂肪減少につながります。また、ACCを阻害することで、生存にACCを基盤とする代謝経路に依存している特定の種類のがん細胞を選択的に死滅させることができます。したがって、原則として、ACCを阻害する分子による治療の恩恵を受け得る疾患は数多く存在する。Nimbus社は当初、現在有効な治療法がなく、治療を行わないと最終的にはより重篤な肝疾患（肝硬変、肝がん）につながる可能性のある非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）に焦点を当てることを選択した。現在、NASHはアメリカ人の2～5％に影響を及ぼしている。

Nimbus社とSchrödinger 社の共同研究は、他の企業がこの極めて困難なターゲットに対して進展を見出せなかったにもかかわらず、非常に有望なACC阻害剤の開発に成功した。最初の重要な決定は、酵素活性の通常の部位ではなく、タンパク質の通常とは異なるアロステリック結合部位（すなわち、酵素の基質が結合する部位ではない場所）に阻害剤をターゲットすることでした。Schrödinger ターゲットによる分析の結果、通常の部位は創薬対象として不適であるのに対し、アロステリック部位は適切な種類の分子であれば創薬が可能であることが示されました。その後、バーチャルスクリーニングにより有望なリード化合物化合物が特定され、設計・最適化プロセスを経て、わずか数百化合物の合成のみで、わずか18ヶ月で開発候補化合物へと転換された（一般的なプロジェクトでは、開発候補化合物に至るまでに数千化合物の合成が必要であり、3～5年、あるいはそれ以上の期間を要する）。この化合物は、2014年にGLP毒性試験を無事に通過し、2015年にPhase の第1相臨床試験に入り、2016年末にはPhase の第2相臨床試験に入った。

安全性プロファイル、有効性に関する初期の証拠、新規のターゲットに対するファースト・イン・クラスの阻害作用、そして大きなアンメット・メディカル・ニーズに対応する可能性が相まって、化合物は大手製薬会社やバイオテクノロジー企業から大きな関心を集めました。最終的に、C型肝炎治療薬「ハーボニー」で現在肝疾患治療分野をリードするギリアド・サイエンシズ社との間で契約が締結されました。買収価格は、前払い金4億ドルに加え、将来の臨床試験結果が良好であった場合に支払われる条件付き支払い8億ドルでした。最近、臨床試験化合物がPhase 2段階に入ったことを受け、2億ドルのマイルストーン支払いが行われた。ACCプロジェクトに関するさらなる詳細（投資家にとっての経済的側面を含む）については、Schrödinger 氏と共にNimbusを共同設立したAtlasのパートナー、Bruce Booth氏が執筆した以下のブログを参照のこと：

Schrödinger 現在は、Nimbusとの継続プロジェクトだけでなく、製薬、バイオテクノロジー、ベンチャーキャピタルなど、幅広いパートナーとのプロジェクトにも取り組んでいます。ACCプログラムの成功に加え、過去数年間にわたり検証されてきた正確かつ堅牢な一連の計算アッセイ（下記参照）が相まって、業界内で大きな期待を集めています。

自由エネルギー摂動理論を用いた計算アッセイ

1980年代初頭、厳密な結合親和性計算の効率を高めるために、「自由エネルギー摂動（FEP）」と呼ばれる特殊なシミュレーション手法が開発されました。 FEP計算は、実験によって結合親和性がすでに判明している創薬候補分子である「参照分子」から始まります。創薬プロジェクトは常に既存の候補分子を改善することを目的としているため、適切な参照分子が利用可能です。シミュレーション中、参照分子は「錬金術的な変換」によって、対象となる新しい分子へと改変されます。FEPは、結合親和性に加え、分子の水への溶解度など、その他の重要な性質を評価するためにも利用できます。

2010年までに、多くの創薬プロジェクトで有用となる、正確かつ堅牢なFEP手法を開発するための条件が整いました。計算能力は、古典力学を用いた効率的な物理ベースのシミュレーションが実行可能な水準に達しており、タンパク質構造の公開リポジトリであるProtein Data Bank（PDB）には、数多くの興味深い創薬ターゲットを含む5万件以上のタンパク質構造が登録されていた。Schrödinger は、FEPを計算アッセイとして確立するために必要な以下の主要な体系的な改善点を特定し、それぞれに対処するための大規模なエンジニアリングプロジェクトを立ち上げた：

(1) 医薬化学の領域を網羅する、初めての本格的かつ正確な分子力学モデルの開発――このようなモデルは、古典的なコンピュータシミュレーションにおいてタンパク質や薬物分子を表現するために不可欠である；

(2) シミュレーションの過程において、過度な計算時間を要することなく、システムがすべての重要な創薬候補／タンパク質受容体構造を網羅できるようにするための専門的な手法；

(3) 使いやすさを実現するグラフィカルユーザーインターフェース（GUI）の開発。GUIが開発される前は、1回の計算を適切に準備するのに数週間から数ヶ月を要していたが、Schrödinger のFEPユーザーインターフェースにより、わずか数時間で数百回の計算を実行できるようになった；

(4) システムの正確な初期設定を行うためのツール。これには、重要な水分子や水素原子の配置、および新規創薬候補分子の初期位置決めが含まれる。；および

(5) グラフィックス処理ユニット（GPU）を用いたシミュレーションコードの効率的な実行。物理ベースの古典シミュレーションにおいて、GPUは従来のCPUベースのアーキテクチャと比較して、コスト対性能比で約10倍の改善をもたらす。

100以上のタンパク質ターゲットと約5,000の分子を対象とした大規模な遡及的および前向き試験を通じて、当社が実装したFEPが、対応する実験的アッセイを実施することとほぼ同等の精度を持つ計算機アッセイを提供することが実証されています。約50％のケースにおいて、予測値は実験測定値の典型的な誤差範囲内に収まっており、90％のケースでは、予測値が実験測定値の10倍以内の範囲内に収まっています。このレベルの精度は、創薬プロジェクトを推進する上で極めて大きな影響を与えるのに十分な高さです。現在、当研究グループの共同研究者からは、FEPを活用することで、そうでなければ同じ段階に到達するまでに遥かに長い時間を要したか、あるいは実用可能な創薬候補を生み出せなかったかもしれないプログラムを前進させることに成功した事例が、非常に数多く報告されています。

困難な設計課題を解決するための大規模FEP

FEPの効果は、計算回数を増やすことで劇的に高めることができます。この戦略が不可欠となる状況の一つは、ターゲットが極めて難解で、進展が見込めない場合です。このカテゴリーに該当する最近のプロジェクトとして、世界トップ5に入る製薬企業との共同研究が現在進行中です。共同研究チームは、実験的スクリーニングから得られた興味深いリード化合物化合物を起点として、活性の改善に取り組んでいましたが、73種類の化合物を合成したにもかかわらず、何ら進展が見られませんでした。

3500種類の化合物をFEP計算アッセイにかけた。実験的に同じ数の化合物を合成し、実験的にアッセイを行うには、少なくとも数年を要し、1000万ドル程度の費用がかかったであろう。FEP計算の費用はおよそ2万ドルであった。 3,500種類の化合物のうち、リード化合物化合物の結合親和性を向上させると予測されたのはわずか23種類のみであった。これは、この問題に対する従来の実験的アプローチで経験された困難と一致している。現在までに、FEPによって選定された上位3つの化合物が合成され、実験的に評価されている。そのうち2つの化合物では、活性が1桁以上向上したが、3つ目の化合物については現在も結果の分析が進められている。

未来：ムーアの法則がもたらす創薬

上記の結果は、タンパク質ターゲットの構造が既知である創薬プロジェクトが、現在ではムーアの法則の曲線に沿って実現可能になっていることを示しています。これは、10年後にはFEP計算のコストが約30分の1に低下すると予想されることを意味します（2年ごとにコスト／性能が2分の1に低下すると仮定した場合）。ハードウェアの改良に加え、ソフトウェアやアルゴリズムの改良によって、処理速度と精度の両方が向上することが期待されます。計算によるアッセイの対象となる特性はさらに増え、既存のアッセイの不確実性は実験的アッセイに固有の不確実性と同等レベルまで収束していくでしょう。高速な近似法も向上し、数十億（あるいは数兆）もの化合物の予備スクリーニングがより堅牢なものになるでしょう。これらすべてが、開発候補化合物の品質（ひいては臨床における新薬候補の成功率）が向上する一方で、プロジェクトコストは低下することを意味しています。極めて困難な生物学的問題や、新薬に対する安全性・有効性のハードルが高くなるという逆風は依然として存在しますが、正確で堅牢なナノスケールシミュレーションを用いて「イーロムの法則」の傾向を逆転させることは、十分に可能であると思われます。

現在、利用可能なタンパク質が不足しているため（構造）、すべてのプロジェクトがこの技術の適用対象となるわけではありませんが、タンパク質構造の解明が進み、実験技術が向上するにつれて、適用可能なプロジェクトは増加しています。低温電子顕微鏡法（クライオ-EM）に基づく画期的な新手法により、より大規模で複雑な構造の解明が、ますます日常的なものになりつつあります。これは、原子レベルシミュレーションの恩恵を受けられるプロジェクトの数が、年々増加していくことを意味します。

これまでの議論は低分子創薬の取り組みに焦点を当ててきましたが、同様の手法は、マクロサイクル、抗体、その他のタンパク質治療薬など、より複雑な医薬品の最適化にも応用可能です。この方向性において、有望な予備データがすでに得られています。

より一般的に言えば、個別化医療（あるいは精密医療）には、患者の遺伝子プロファイルに合わせてカスタマイズされた分子の設計が必要となります。これはひいては、開発すべき分子の数がはるかに増え、各分子が対象とする患者数が減少することを意味します。このビジョンを実現するには、「ビッグデータ」を用いたゲノム解析を補完するものとして、高精度な医薬品の組み合わせと、開発コストの大幅な削減が必要となる。ナノスケールの生体分子シミュレーションは、これら両方の要件を満たすことができ、新たな巨大な市場機会を切り拓くことになる。

Schrödingerの目標は、デジタル技術を活用した創薬がもたらす革新的な可能性を最大限に活用した、包括的かつ体系的なアプローチを構築することです。このようなアプローチには、実験手法と計算アッセイ、幅広い補助的なモデリング技術、そして実験データと計算データを管理するための共同研究プラットフォームの深い統合が含まれます。さらに、費用のかかる実験的合成や試験に先立ち、新しい設計の迅速なデジタルプロトタイピングと検証を可能にします。 Nimbus ACCプロジェクトの成功、そしてそれに続く汎用性の高いFEP計算アッセイの開発は、戦略的な転換点の最先端を象徴するものであり、Schrödinger は今後、これを最大限に活用する態勢が整っています。

未来：ムーアの法則が切り拓く原子の世界

ナノスケールシミュレーションは、創薬以外にも、多くの材料やプロセス設計の問題に応用することができます。現時点では、こうした応用分野は創薬に比べてやや遅れをとっていますが、創薬分野での成功により、電子材料、高分子、触媒化学、エネルギー変換など、多岐にわたる分野でのこの技術の導入が加速することになるでしょう。

経済学者のロバート・ゴードンは、近著の中で、経済の主要分野における生産性の伸びが鈍化したため、過去50年間のGDP成長率は、それ以前の100年間と比較して劇的に鈍化したと論じている。私たちは皆、情報技術の変革に目を奪われているが、ビットの世界は、原子の世界に比べればその規模が量的に限られている。結局のところ、交通手段に革命をもたらす電気自動車における制約要因は、自動運転ソフトウェアではなく、バッテリーの性能にある。そして、巨額の資本投資が行われてきたにもかかわらず、バッテリーの改良は長年にわたり緩やかなペースでしか進んでいない。

現在使用されているリチウムイオン電池よりも、2倍、3倍、あるいは10倍も高性能かつコスト効率に優れた電池を実現できる材料の組み合わせは存在するのだろうか？確かなことは誰にも分からないが、実験的にスクリーニングされた材料の割合は、理論的に可能な範囲に比べればごくわずかである。現時点では、電池性能を計算機で評価することは不可能です。しかし、指数関数的な成長が伴う分野では、状況は急速に変化する可能性があります。原子レベルの世界全体がムーアの法則によって支えられるようになれば、新たな産業革命によって、人類が自然をより良い方向に変革する能力が再びリセットされるかもしれません。

Schrödinger 投資機会として

ナノスケールシミュレーションにおける戦略的な転換点は、投資家にとって、急速なイノベーションと卓越した価値創造の波に乗る機会をもたらしています。計算科学を駆動力とするプロジェクトは、同等の実験的取り組みに比べ、ごくわずかなコストで優れた分子を臨床段階へと導くことが可能です。このため、Schrödinger では、ますます魅力的な取引条件での合弁事業に対する関心が指数関数的に高まっています。追加の資本により、Schrödinger は、リスク分担プロジェクトのポートフォリオを、件数および出資比率の両面で拡大することが可能となります。リスクシェアリングには初期の資本投資が必要ですが、臨床試験で成功すれば、高いレバレッジ効果による報酬が得られます。現在の機会に関する予測によると、創薬パートナーシップによる年間2億ドルを超える収益は4年以内に達成可能であり、追加の投資資本が確保されれば、この金額はさらに大幅に増加する可能性があります。

ソフトウェア販売は、リスク分担型事業の成功により、戦略的転換点の変革的な性質を浮き彫りにし、大口顧客との関係における市場支配力の構図を変えることで、恩恵を受けています。ソフトウェア売上高は、少なくとも年率10～15％の成長が見込まれ、FEP+ の導入が拡大し、当社のエンタープライズプラットフォームが浸透するにつれて、さらに大幅に高い成長率となる可能性も十分にあります。新たな投資資金により、ソフトウェア事業の成長に必要な売上、サポート、インフラの比較的緩やかな拡大が可能となります。この事業から得られる着実に増加する継続的収益源は、成長率は高いものの予測が困難なリスク分担型収益源を補完するものです。

最後に、Schrödinger がナノスケールのシミュレーションおよびモデリング分野における主導的地位を維持するためには、最先端の科学技術開発、科学ソフトウェア工学、およびエンタープライズプラットフォームの機能性への継続的な投資が不可欠です。戦略的な転換点において、利益の大部分は一般的に市場リーダーが獲得することになります。当社の研究パイプラインによれば、タンパク質構造の予測、抗体やその他の生物製剤のための計算アッセイの開発、創薬へのディープラーニングの応用、新素材の設計など、幅広い魅力的な応用分野において、今後5年間でFEPと同様の画期的な成果が期待できる。Schrödingerが、革新的な基礎研究の成果を堅牢で高性能なソフトウェアへと転換する能力を実証していることは、創薬パートナーシップの継続的な成功、ソフトウェア顧客のロイヤリティと契約数の増加、そして新規市場への進出を確実なものにするだろう。

リチャード・フライズナー博士

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