超大規模ライブラリ時代のQuickShapeスクリーニング

ティム・クネハンズ、スティーブ・ディクソン、ニック・ボイルズ、ジアンシン・ドゥアン、クリス・フォン・バーゲン、ヴォロディミル・バビン、スティーブ・ジェローム、マット・レパスキー

容易に入手可能な化合物ライブラリの規模は急速に拡大し続けている一方で、創薬ターゲットに向けた新規化合物の需要は依然として過去最高水準にある。3次元Shape に基づく手法は、トポロジーは異なるものの形状が類似したヒット化合物を特定することで、活性化合物を効率的に選別する有効なアプローチを提供するが、超大規模な化合物ライブラリのスクリーニングにおいては、そのハードウェア要件が障壁となり得る。 そこで本稿では、既知の活性物質の選別効率および計算速度の両面から、1次元（1D）ファーマコフォアに基づくフィンガープリントと、GPUを活用したShape スクリーニングの性能を比較する。

1D法は、Shape スクリーニングと同等のレベルで、回収された活性化合物の高い重複率を維持するだけでなく、明確なヒット化合物も提供します。 さらに、この手法により、一般的なノートパソコン上で数日のうちに数十億個の分子をスクリーニングすることが可能であり、必要なストレージ容量も100分の1で済みます。1Dアプローチと3Dアプローチを組み合わせることで、我々は「QuickShape」と呼ばれる自動化された段階的ワークフローを開発しました。これにより、ライブラリ 規模の数十億個の分子を対象とした効率的な3D-Shape スクリーニングが可能になります。このワークフローは、超大規模ライブラリという新時代における、リガンド を基盤とした優れたスクリーニングソリューションです。

1Dフィンガープリント技術により、QuickShapeワークフロー内でEnamine REALの予備スクリーニングを数時間で実施可能 

QuickShapeは、1次元ファーマコフォア・フィンガープリントスクリーニングに続いてShape スクリーニングを行う、カスケード型のスクリーニングワークフローです。各分子について、適切なプロトン化状態およびタウトマー状態を考慮した上でファーマコフォアが特定され、その後、フィンガープリントベクトルとして表現されます。ファーマコフォア間の距離は、ファーマコフォア間の結合数に相当します。 

この処理には、分子100万個あたり約1 CPU時間かかります。出力データベースに必要なストレージ容量は、同等のShape GPUデータベースに比べて100分の1です。65億個の化合物 を含むデータベースでも、占有する容量はわずか400 GBです。 

類似性は、分子Aと分子Bの間にある等価なファーマコフォアの重複部分を比較することで定義される： 

Sim(A, B) = Overlap(A, B) / max[Overlap(A, A), Overlap(B, B)] 

類似性比較は極めて高速で、並列処理が可能です。10コアのコンピュータを使用すれば、65億種類の化合物を14時間でスクリーニングすることが可能です。 

1Dスクリーニングで得られたヒット化合物は、Shape Screeningを用いて選別され、Maestro の「Hit Analyzer」パネルを使用することで、多様性、特定のファーマコフォア基準、および物性フィルターに基づいて最終的なヒットリストを分析することができます。このワークフロー全体は、ノートパソコン上で数日で実行可能です。