전체 프로젝트 팀이 버튼 하나만 누르면 빠르게 자유 에너지 계산을 수행하여 DMTA 주기를 가속화할 수 있습니다.

요약

FEP+ 이는 소분자 신약 개발 프로그램을 가속화하기 위해 널리 채택된 기술로, 히트(hit) 발굴, 히트-투-리드(hit-to-lead), 리드-투-분자( lead optimization) 단계에 적용됩니다. FEP+ 는 결합 에너지를 예측하는 계산 기반 어세이 로서 그 정확성과 유용성이 광범위하게 검증되었으며, 예측값은 평균적으로 실험값과 1.0 kcal/mol 이내의 오차를 보입니다.¹,² 실험실 실험에 근접한 정확도를 자랑하는 FEP+ 는 온타겟 및 오프타겟 모두에 대한 디지털 결합 친화도 어세이 역할을 수행하여, 신약 개발 팀이 분자 프로파일을 효율적으로 최적화하고 자신 있게 새로운 화학 구조를 탐구할 수 있도록 지원합니다.

자유 에너지 계산을 수행하는 데 드는 계산 비용과 복잡성을 고려할 때, 이 방법의 도입은 주로 전문 계산 화학자들에 의해 주도되며, 이들은 계산 결과를 프로젝트 팀과 수동으로 공유합니다. 이러한 방법의 영향력을 확대하고 개별 팀원의 주도성을 높이기 위해서는, 의약 화학자들이 직접 접근할 수 있어야 하며, 기존의 가상 스크리닝 방법과 비교할 수 있는 규모로 실행될 수 있어야 합니다.

이러한 목표를 달성하기 위해, 자유 에너지 계산의 접근성을 확대하는 기술 발전 — 특히 단일 가장자리 FEP+ (SE-FEP+) — 은 구조 기반 분자 설계에 새로운 패러다임을 가능하게 합니다. SE-FEP+ 시뮬레이션은 전체 사이클 폐쇄 FEP+ (CC-FEP+) 시뮬레이션에 비해 훨씬 짧은 시간 내에 실행될 수 있으며, 실행이 ‘버튼 한 번만 누르면’ 되는 방식으로 개념화될 수 있습니다. 덕분에 클라우드 네이티브 협업형 엔터프라이즈 설계 플랫폼인 LiveDesign 에 쉽게 적용할 수 있습니다. 이 워크플로를 통해 모든 프로젝트 팀 구성원은 FEP+ 를 자신의 설계 워크플로에 통합할 수 있으며, 그 결과 화학자들이 화합물 합성 전에 가설을 디지털 방식으로 검증하고 설계를 반복적으로 개선할 수 있는, 상호작용성이 뛰어나고 완전히 가상 환경에서 이루어지는 설계-제작-시험-분석(DMTA) 사이클이 구현됩니다(그림 1).

Schrödinger의 치료제 개발 그룹(Therapeutics Group) 산하 한 종양학 프로그램에서, 프로젝트 팀은 4주( 코스 )에 걸쳐 LiveDesign 의 FEP+ 를 활용해 수많은 반복적인 in silico DMTA 주기를 수행함으로써 화합물의 효능을 100배 이상 향상시킬 수 있었습니다.

싱글 엣지 FEP+:

기존보다 훨씬 짧은 시간 내에 상대적 결합 친화도를 정확하게 예측

도킹이나 MM-GBSA 계산과 비교할 때, 전체 사이클 클로저 FEP+ (CC-FEP+) 시뮬레이션은 화합물의 순위를 매우 정확하게 매길 수 있게 해주지만, 계산량이 많고 설정 과정이 복잡하여 분자 모델링 전문가가 아닌 사용자가 이를 설정하고 실행하기는 어렵습니다.

단일 에지 FEP+ (SE-FEP+) 시뮬레이션은 높은 예측 정확도를 유지하는 것으로 입증되었으며, 새로운 설계를 효율적으로 선별하기 위해 자동화된 방식으로 CC-FEP+ 시뮬레이션보다 약 10배 빠르게 실행될 수 있는 경우가 많습니다. SE-FEP+ 모델이 검증되면, 참조 화합물과 공통된 스캐폴드 (즉, 공통 코어 또는 공통 R-그룹)를 공유하는 새로운 설계를 버튼 한 번만 누르는 방식으로 테스트하는 데 사용할 수 있으며, 이를 통해 다수의 아이디어 화합물에 대한 효율적인 평가가 가능해집니다(그림 2).

LiveDesign 와 같은 협업 플랫폼을 통해 배포될 경우, SE-FEP+ 는 프로젝트 팀이 신속한 설계 주기를 운영하고 자신 있게 아이디어의 우선순위를 정할 수 있도록 지원합니다. 이후 가장 유망한 설계 아이디어에 대해 완전한 CC-FEP+ 계산을 수행하여, 합성 대기열 결정에 참고할 수 있는 가장 신뢰할 수 있는 효능 예측 결과를 얻을 수 있습니다. 만약 특정 화합물이 SE-FEP+ 모델 실행을 위해 계산 화학자 에서 정한 기준을 충족하지 못할 경우, 해당 분자는 대기열에 추가되어 계산 화학자 가 수동으로 설정을 조정하여 완전한 CC-FEP+ 계산을 수행할 수 있습니다.

완벽한 디지털 분자 설계 실험실

LiveDesign 이는 전체 신약 개발 팀을 위한 유연하고 클라우드 네이티브 기반의 협업 작업 환경입니다. 이 플랫폼은 단일 인터페이스 내에서 의약화학 전략, 첨단 화학정보학, 최첨단 전산화학 워크플로우, 가상 ‘설계 및 테스트’ 기술, 그리고 실시간 프로젝트 데이터에 대한 중앙 집중식 접근 기능을 모두 활용하여 디지털 설계 프로세스를 대중화하고, 보다 생산적인 설계 주기를 가능하게 합니다.

이 플랫폼은 버튼 한 번만 누르면 자유 에너지를 계산할 수 있는 등 강력한 예측 모델링 워크플로우에 대한 접근을 대중화함으로써 창의성을 촉진하며, 팀이 가장 유망한 설계 아이디어를 효율적으로 도출하고 발전시킬 수 있도록 지원합니다. 또한 ‘ LiveDesign ’는 팀 협업과 의사결정을 중앙 집중화하여, 설계 아이디어의 크라우드소싱, 상호작용이 가능한 팀 기반 설계, 그리고 내부 및 외부 파트너와의 손쉬운 데이터 공유를 가능하게 합니다.

사례 연구:

종양학 프로그램 SCH-01

Schrödinger의 치료제 개발 그룹이 주도하는 초기 단계의 항암제 신약 개발 프로그램에서, 프로젝트 팀은 초기 히트 화합물군을 발굴하고 최적화해야 하는 설계상의 과제에 직면했습니다. 현재까지 이 프로그램에서 합성된 200개의 화합물 중 가장 효능이 뛰어난 분자의 결합 친화도는 2.7 μM에 그쳐, 히트 화합물에서 리드 화합물로 전환하기 위한 기준을 충족하지 못했습니다. 기존의 설계 전략으로는 가장 유망한 계열에서조차 수개월간의 DMTA(Design-Modify-Test-Analyze) 주기를 거친 후에도 유의미한 효능 향상을 이끌어내지 못했습니다.

이 유망한 계열에 대한 새로운 공결정 구조를 확보한 연구팀은 효능 문제를 해결하기 위해 ‘ FEP+ ’를 활용했습니다. SE-FEP+ 모델이 개발되었으며, 알려진 실험적 결합 친화도를 바탕으로 사후 검증을 거쳤습니다. 이후 SE-FEP+ 모델은 LiveDesign 에 적용되어, 의약 화학자들이 새로운 아이디어를 설계하고 버튼 하나만 클릭하면 독립적으로 SE-FEP+ 계산을 수행할 수 있게 되었습니다.

프로젝트 팀은 이 검증된 모델을 활용하여 분자를 반복적으로 설계하고, 현재 시리즈 A의 최고 효능인 4 μM보다 효능을 향상시킬 수 있는 능력을 디지털 방식으로 평가했습니다. 특히 4주 동안 약 400개의 설계안에 대한 프로파일링이 이루어졌으며, 이 중 약 65%에 대해서는 의약화학 팀원들이 LiveDesign 에서 SE-FEP+ 를 활용하여 분석에 기여하고 실행했습니다. 이번 달에는 실험을 통해 새로운 화합물을 합성하거나 테스트하지는 않았으나, 팀은 FEP+ 에서 예측한 대로컴퓨터 시뮬레이션을 통해화합물의 효능을 상당히 최적화할 수 있었습니다. 매주 화학 팀이 설계한 화합물의 예측 효능은 점차 향상되었으며, 최종적으로 점수가 가장 높은 화합물들을 선별하여 합성 및 실험적 프로파일링을 진행했습니다(그림 3).

프로젝트 팀은 지난 한 달 동안 LiveDesign 의 SE-FEP+ 예측 결과를 바탕으로 합성 우선순위를 정한 24개 화합물을 선정함으로써, 합성 대기 목록에 효능이 뛰어난 설계 물질을 대폭 보강했습니다. 실제로 21개 화합물에서 4 μM 미만의 향상된 결합 친화도가 측정되었습니다(그림 4). 이러한 상당한 진전을 바탕으로, 팀은 프로그램을 ‘ hit identification ’ 단계에서 ‘hit-to-lead’ 단계로 매우 빠른 시일 내에 진행시켰습니다.

결론:

LiveDesign 에 SE-FEP+ 가 도입됨에 따라, 의약화학자 팀이 버튼 하나만 누르면 강력한 ‘ FEP+ ’ 계산을 손쉽게 이용할 수 있게 되어, 전산 기반 설계에 새로운 패러다임을 제시합니다. 이를 통해 화학자들은 합성 전에 아이디어를in silico로 테스트하는데 따르는 장벽을 낮춤으로써, 아이디어를 설계할 때 폭넓고 창의적으로 사고할 수 있게 됩니다. 또한, 이 워크플로는 전문 계산 화학자들이 화학 팀의 FEP+ 사용에 대한 안전 장치를 마련하고, 선별된 화합물에 대한 보다 복잡한 전체 주기 과제에 시간과 노력을 집중할 수 있도록 지원합니다.

이 워크플로는 효능의 신속한 향상, 알려진 비표적에 대한 선택성 최적화, 그리고 다른 물리화학적 특성을 최적화하면서도 효능을 유지하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이를 통해 프로젝트 팀은 주요 이정표를 신속하게 달성하고, 표적 제품 프로파일을 충족하는 최상의 분자를 설계하는 동시에 합성 및 시험 대상 화합물의 수를 대폭 줄일 수 있습니다.

작동 원리

LiveDesign 에서 SE-FEP+ 를 성공적으로 배포하려면 다음의 주요 단계를 따르십시오:

1. FEP+ 교육을 이수한 과학자가, 연구 대상인 특정 단백질-리간드 계열에 대해 FEP+ 모델을 구축하고 그 타당성을 검증합니다.
2. 이러한 계산은 상당한 연산 부하를 필요로 하므로, 허용되는 구조적 수정 사항, 라이선스 및 사용 가능한 컴퓨팅 하드웨어를 고려하여 모델 실행 전략을 수립합니다.
3. FEP+ 모델이 LiveDesign 에 업로드되고, 사용자가 입력한 제약 조건이 적용된 모델을 통해 공유됩니다.
4. LiveDesign 에서는 연구진이 기준 분자에 대한 구조적 변형을 설계하고, 버튼 하나만 누르면 SE-FEP+ 계산을 실행할 수 있습니다.
5. 결과는 LiveDesign 에서 직접 확인할 수 있으며, 여기에는 각 설계 아이디어에 대한 예상 자유 에너지 변화, 시뮬레이션 통계, 그리고 단백질 내 리간드의 3D 구조 정보가 포함되어 있습니다.
6. 연구팀은 유망한 화합물을 선별하기 위해 계속해서 아이디어를 구상하고 수정 방안을 모색할 수 있습니다. 그런 다음 가장 유망한 화합물을 선정하여 CC-FEP+ 를 통해 추가 평가를 진행함으로써, 결합 친화도 예측의 정확도를 극대화할 수 있습니다.

모범 사례

LiveDesign 에서 SE-FEP+ 를 배포하기 전에 고려해야 할 주요 사항:

• SE-FEP+ 모델이 알려진 실험적 결합 친화도를 사용하여 충분히 검증되었는지 확인하십시오.
• 모든 프로젝트 팀 구성원이 모델 예측 결과를 정확하게 해석하고, SE FEP+ 모델에 대한 적절한 신뢰도를 갖출 수 있도록 교육하십시오. Schrödinger 온라인 코스의 “ 약물 설계 에 대한 자유 에너지 계산”은실습 사례 연구를 포함하여 FEP+ 에 대해 더 자세히 알아볼 수 있는 유용한 자료입니다.
• LiveDesign 에서 SE-FEP+ 모델을 사용하여 어떤 구조적 수정 작업이 성공적으로 실행될 수 있는지에 대한 자동화된 안전 장치가 포함된 템플릿 보고서를 개발하십시오.
• 예상 처리량을 바탕으로 SE–FEP+ 시뮬레이션을 효율적으로 실행할 수 있도록 충분한 클러스터 컴퓨팅 리소스를 확보해야 합니다.
• Schrödinger FEP+ 는 사용자와 협력하여 모범 사례를 공유하고, 디스커버리 프로그램을 위한 워크플로우 최적화에 대한 지침을 제공하게 되어 기쁘게 생각합니다. 도움이 필요하시면 현지 팀에 문의해 주십시오. Schrödinger